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2022年10月29日 星期六

免疫療法:改變早期三陰性乳癌治療劃時代的救贖?




 

三陰性乳癌,在乳癌的五大分類中,被認為是相對難以治療,五年存活率也不太好。其他類型乳癌就算是第四期,都還有機會想辦法跟疾病共存。三陰性乳癌一旦診斷為第四期,約只有一成的病人可以活超過五年。

近二十多年來,治療乳癌的藥物快速進步,大大降低病人乳癌復發的風險,可以讓病人雖然罹患癌症,多數人經過治療後,可以回歸正常生活及工作,與常人無異。甚至第四期乳癌,除非轉移器官衰竭,不少病人透過藥物治療,可以存活超過五年的機率約略四成,外觀上甚至常人無異,似乎就算乳癌第四期也不完全就是被宣判死刑。存活率統計有落後性,新藥物使用提升的存活率,還無法反映在現在的統計數據上。

乳癌的年輕化,加上亞洲女性較發病年齡又較其他種族年輕,這些女性生病時,往往正是事業發展重要時刻、家庭的支柱、甚至是想要生育的年紀,因此靠著有效的藥物治療,對病人及社會都是有正面幫助。

對於乳癌賀爾蒙陽性的病人,除了化療外,有各式各樣的賀爾蒙藥物可以選擇;HER-2陽性的病人,有單標靶、雙標靶可以選擇,早期HER-2乳癌有做前導性治療,但是手術還有殘存腫瘤,則可以改用賀癌寧治療,第四期乳癌也有各式各樣的藥物選擇,存活率隨著新藥的推出,有明顯的提升。而三陰性乳癌,存活率最差,這20年在藥物上卻沒什麼太大的突破。




化療加上癌思停(Avastin)


三陰性乳癌的存活率不佳,醫師及科學家們不斷的思考,除了化療之外,是否有可以突破的方法,可以增加治療的效果。

乳癌的病人,可能跟基因突變有關,約有10%的病人可以驗出,BRCA 1\BRCA 2 變異,這些病人會有相對應的藥物可以使用,但是驗出有基因變異整體的病人數,並不是很高,無法大幅提升三陰性乳癌病人的治療效果。




癌細胞會刺激產生更多的新生血管,讓更多的血液供應腫瘤細胞生長需求。癌思停這個抑制血管新生的藥物,就被認為值得嘗試是否可以運用在治療三陰性乳癌上。因此不少研究或是實務上,化療加上癌思停就被為數不少的醫師使用。

在三陰性及HER-2陽性的病人上,使用前導性治療,可以當作是在做一個小型實驗,可以在手術前給6-8次的藥物,然後手術,病理報告會告訴我們是否還有殘存癌細胞,如果癌細胞消失,代表目前使用的藥物非常有效,標靶藥物可以繼續使用,如果有殘存,則要考慮是否要更換藥物或是加上其他化學藥物治療。

使用癌思停加上化療,確實可以明顯在前導性治療後手術的病理報告中發現,沒有癌細胞殘存的比例增加,但是在一些大型研究上發現,雖然腫瘤消失但是在長期的存活率,利用統計學計算,並沒有比只有化療的病人好,雖然絕對數字使用癌思停還是有些微提升。因此在約2017年前後,癌思停在乳癌治療適應症被美國FDA移除。


新的解方:免疫療法?


理論上身體免疫功能正常,像是自然殺手細胞等,會把癌細胞殺死。但是在一些機制下,免疫功能變差、或是腫瘤變成免疫系統無法辨識的癌細胞,腫瘤就可能持續生長,並且轉移到一些重要器官,造成器官衰竭導致死亡。因此,如果可以恢復免疫系統的功能,或是能讓癌細胞可以被免疫系統辨識,就有可能殺死癌細胞,達到控制或者是完全消滅癌症的機會。

絕大多數的乳癌新藥研發,都是在第四期的病人身上證實有效後,再研究是否可以給一到三期的乳癌病人,帶來更好的治療效果。一開始就診斷為第四期,或是經過一段時間治療,疾病進展成第四期的病人,相對是非常少數,約只佔整體病人數的5%不到。因此如果有好的藥物,能將三陰性乳癌的存活率提升,對於早期乳癌病患是個重大的幫助。

約2020年的時候,有兩種免疫療法的藥物被建議可以使用在第四期乳癌病人上,接著兩家廠商著手進行實驗,希望這樣的藥物能被運用在早期三陰性乳癌病患身上。近期,其中一家廠商的藥物發現在長期的存活率上沒有明顯好處,因此目前並不建議該廠商的藥物,被運用在任何期別的乳癌患者身上。




在早期三陰性乳癌,吉舒達(Pembrolizumab)目前被建議合併運用在前導性化療的病人上,然後先打免疫藥物加上化療8次,後續接著9次單純免疫藥物治療。

研究發現,這些病人在前導性治療期間的副作用,絕大多數都是跟化療相關,並不會像使用在第四期病人上,容易有免疫系統攻擊器官的現象發生,手術過後繼續使用吉舒達相比使用安慰劑,也只有些許增加一些器官的發炎反應。

使用吉舒達+化療相比只用化療,可以增加15%腫瘤消失的機會,意思是從單用化療,腫瘤消失的機會是50%,吉舒達+化療可以提升到快2/3的機率。腫瘤的癌細胞消失,通常代表未來的存活率會比較高,而在吉舒達的研究當中,持續追蹤病人的狀況,發現在治療後,可以降低約40%疾病復發的機率。

在早期各種癌症使用免疫療法的經驗中(多數為第四期),通常會需要檢驗一些生物標記,要有那些生物標記,免疫療法的藥物可能才會有效。但是在吉舒達的早期三陰性乳癌研究中,不管是否有生物標記(PD-L1),使用吉舒達都可以增加約15%腫瘤消失的機率,並不受到有無腫瘤標記的影響。

有腫瘤標記的病人,不管是吉舒達+化療或只用化療,都會比沒有腫瘤標記的病人好上不少。腫瘤標記直接影響到病人對藥物的反應,有腫瘤標記的病人,整體治療效果的會比較好,但是就算沒有腫瘤標記,使用免疫藥物治療,還是會增加戰勝癌細胞的機率。

三陰性乳癌的病人,罹患疾病後的五年存活率,比整體乳癌病患下降了近15%,或許吉舒達的成功,可以讓這15%的差距拉近甚至抹平,讓三陰性乳癌不再是乳癌中,醫病雙方都害怕面對的乳癌次分類。


延伸閱讀:







參考資料:

NCCN Guidelines Version 4.2022 — June 21, 2022